Der Nacktmull – Eine alternative Modelltierart für die biomedizinische Alternsforschung

Nacktmulle (Heterocephalus glaber) werden kaum zu den schönsten Tieren gezählt, haben dafür aber ein außergewöhnliches Fortpflanzungssystem, bekommen fast nie Krebs, kommen überraschend lange ohne Sauerstoff aus und werden in Hinblick auf ihre Körpergröße (gesund) uralt. Welche Mechanismen liegen diesen beneidenswerten Fähigkeiten zugrunde?

Projektdetails
Laufzeit: seit 09/2012
Drittmittelfinanziert: ja
Beteiligte Abteilung(en): Abt. Reproduktionsmanagement
Projektleitung im Leibniz-IZW: Thomas Hildebrandt (Abt. Reproduktionsmanagement)
Projektbeteiligte im Leibniz-IZW:

Susanne Holtze, Guido Fritsch, Luise Toussaint, Sharleane Bremer (alle: Abt. Reproduktionsmanagement)

Konsortialpartner:

Leibniz-Institut für Alternsforschung, Fritz-Lipmann-Institut (FLI), Lomonossow-Universität Moskau (Russland), Washington University in St. Louis USA)

Aktuelle Förderorganisation: Leibniz-Wettbewerb
Forschungsschwerpunkte:
Verständnis von Merkmalen und evolutionären Anpassungen
Verständnis von Herausforderungen für Wildtiere
Entwicklung neuer Theorien, Methoden und Werkzeuge

 

Nacktmulle (Heterocephalus glaber) sind wahre Sonderlinge unter den Säugetieren – ihr gewöhnungsbedürftiges Äußeres hat ihnen zwar bereits zu gewissem Ruhm als „hässlichstes Tier der Welt“ verholfen, doch die wirklich einzigartigen Eigenschaften liegen unter der faltigen Haut. Diese nur etwa 30 g schweren, fast haarlosen Nagetiere mit zylindrischem Körperbau tragen ihre Schneidezähne außerhalb des Mundes und ignorieren scheinbar erfolgreich zahlreiche Naturgesetze: Neben ihrer Widerstandsfähigkeit gegenüber Krebs und Sauerstoffmangel können sie ein für ihre Körpergröße biblisches Alter von über 30 Jahren erreichen, wobei überraschenderweise ihre Sterblichkeit im Laufe der Lebensspanne nicht ansteigt. In unserer zunehmend alternden menschlichen Gesellschaft rückt ‚gesundes Altern‘ immer stärker in den Fokus von Medizin und Wissenschaft. Der Nacktmull zeigt auf faszinierende Weise einen Ausschnitt aus der Bandbreite evolutiver Anpassungen, von denen wir Vieles lernen können und die es auch deshalb in unserem eigenen Interesse zu bewahren gilt.

Die Schwerpunkte unserer Forschung am Nacktmull liegen auf den Besonderheiten von Fortpflanzung [Publikationen Nr. 6, 14, 22, 26] und Physiologie [1-5, 7-10, 12-13, 15-21, 23, 25] dieser tierischen Superhelden, mit besonderem Augenmerk auf Eigenschaften, die ihnen ein gesundes Altern ermöglichen [1, 4, 8-16, 18-21, 19, 23, 25]. Gemeinsam mit zahlreichen Kooperationspartnern untersuchen wir, unterstützt durch Fördergelder (u.a. SAW-2012-FLI-2; SAS-2016-2020-IZW-LFV; SAW-2018-DRFZ) die den physiologischen Anpassungen zugrundeliegenden genetischen und molekularen Prozesse [1-5, 8, 10, 12, 14-16, 25].

  • Am Leibniz-IZW werden seit 2008 Nacktmulle zu Forschungszwecken gehalten und erfolgreich gezüchtet. Aktuell tummeln sich knapp 400 Exemplare in 12 Kolonien in künstlich angelegten, transparenten Tunnelsystemen, welche an ihre unterirdische Heimat am Horn von Afrika erinnern. Wie in freier Wildbahn werden die Tiere bei uns von Wurzeln und Pflanzenknollen ernährt. Die Gesamtheit der Darmbakterien, das intestinale Mikrobiom, beeinflusst Gesundheit und Lebenserwartung; dieses haben wir erstmals bei den in menschlicher Obhut gehaltenen sowie bei freilebenden Nacktmullen untersucht. Dabei fanden sich Gemeinsamkeiten mit über hundertjährigen Menschen sowie mit der Hazda-Volksgruppe von Sammlern und Jägern – sie stehen im Ruf, über das gesündeste menschliche Mikrobiom zu verfügen [18, 21]
  • Wir haben zudem erstmals die atmosphärische Gaszusammensetzung in Nacktmullbauten in freier Wildbahn untersucht, welche sich deutlich weniger von der normalen Atmosphäre unterscheidet als erwartet [17] – wozu dient also die außergewöhnliche Toleranz für Sauerstoffmangel? Vermutlich wird diese Anpassung vor allem dann relevant, wenn alle Koloniemitglieder in der gemeinsamen Nestkammer ruhen. Denn Nacktmulle leben, ähnlich dem Sozialsystem staatenbildender Insekten, in Kolonien von bis zu 300 Individuen. Auch hier monopolisiert ein weibliches Tier, die Königin, mit einem bis mehreren männlichen, dem oder den Pascha(s), die Fortpflanzung [4, 26]. Interessanterweise weisen die reproduktiven „Kasten“ im Vergleich zu Nacktmullarbeitern eine höhere Lebenzserwartung auf, obwohl alle Tiere potentiell zu Königin oder Pascha werden können.
  • Um die zugrunde liegenden Mechanismen u entschlüsseln, haben wir deren Genexpression in verschiedenen Geweben miteinander verglichen (SAW-2012-FLI2). Dabei haben wir – neben unterschiedlichen Expressionsmustern der Geschlechtshormone – Unterschiede im Energie- und Fettstoffwechsel, den Mitochondrien und weiteren altersassoziierten Stoffwechselwegen identifiziert [14, 24], welche als therapeutischer Ansatz beim Menschen relevant sein könnten.
  • Die Kraftwerke der Zelle, die Mitochondrien, behalten beim Nacktmull, im Gegensatz zu Ratte und Maus, ihre ursprüngliche Morphologie und Leistungsfähigkeit bis ins hohe Alter bei [7-8, 13, 15, 19-20]. Zugleich bleiben die schützenden Endabschnitte der Chromosomen, die Telomere, welche sich bei Mensch und Maus mit steigendem Alter zunehmend verkürzen, in den Blutzellen von Nacktmullen bis ins hohe Alter gleichlang oder verlängern sich sogar [12]. Altersabhängige Veränderungen der Knochenstruktur, insbesondere der Königinnen, bei denen sich die Wirbelsäule überproportional verlängert, lassen sich mithilfe moderner bildgebender Verfahren ermitteln. Dabei stellte sich heraus, dass die Epiphysenfugen, welche das Knochenlängenwachstum ermöglichen, sich bei Nacktmullen überraschend spät, erst im Alter von 5 – 10 Jahren schließen [9]. Solch ein verlängertes Beibehalten jugendlicher Merkmale (Neotenie) findet sich in zahlreichen Aspekten der Nacktmullentwicklung [9, 12-13, 19-20]. Neben einer ersten Charakterisierung des Immunsystems der gesund alternden Nacktmulle [10] (SAW-2018-DRFZ) untersuchen wir aktuell insbesondere das komplexe Sozialsystem dieser faszinierenden Tierart.

Ausgewählte Publikationen

  1. Holtze S, Gorshkova E, Braude S, Cellerino A, Dammann P, Hildebrandt TB,  Hoeflich A, Hoffmann S, Koch P, Terzibasi Tozzini E, Skulachev M, Skulachev VP, Sahm A. (2021). Alternative animal models of aging research. Frontiers in Molecular Biosciences, 8, 311. Accepted for publication 08.04.2021.

  2. Del Marmol D, Holtze S, Kichler N, Sahm A, Bihin B, Bourguignon V, Dogné S, Szafranski K, Hildebrandt TB, Flamion B. (2021). Abundance and size of hyaluronan in naked mole-rat tissues and plasma. Scientific Reports 11,7951. doi: 10.1038/s41598-021-86967-9. PMID: 33846452.

  3. Walz M, Höflich C, Walz C, Ohde D, Brenmoehl J, Sawitzky M, Vernunft A, Zettl UK, Holtze S, Hildebrandt TB, Wolf E, Hoeflich A. (2021). Development of a Sensitive Bioassay for the Analysis of IGF-Related Activation of AKT/mTOR Signaling in Biological Matrices. Cells 10, 482. doi: 10.3390/cells10030482. PMID: 33668197; PMCID: PMC7995968.

  4. Braude S*, Holtze S*, Begall S, Brenmoehl J, Burda H, Dammann P, del Marmol D, Gorshkova  E, Henning Y, Hoeflich A, Höhn A, Jung T, Hamo D, Sahm A, Shebzukhov Y, Šumbera R, Miwa S, von Zglinicki T, Hildebrandt TB. (2021). Surprisingly long survival of pre-mature conclusions about naked mole-rat biology. Biological Reviews 96, 376-393. doi:10.1111/brv.12660

  5. Holtze S, Koch R, Hildebrandt TB, Lemma A, Szafranski K, Platzer M, Alemayehu F, Goeritz F, Braude S. (2020). Hematologic adaptation to the subterranean environment by the naked mole-rat, Heterocephalus glaber (Ctenohystryca: Heterocephalidae). Journal of Mammalogy, 100, 1000-1009. doi.org/10.1093/jmammal/gyaa053

  6. Braude S, Holtze S, Hildebrandt T, Koch R. (2020). Naked mole‐rats do not disperse or deliver pups in correlation with moon phase. African Journal of Ecology Afr J Ecol., 00:1–4. doi: 10.1111/aje.12721.

  7. Eldarov CM, Vangely IM, Vays VB, Sheval EV, Holtze S, Hildebrandt TB, Kolosova NG, Popkov VA, Plotnikov EY, Zorov DB, Bakeeva LE, Skulachev VP. (2020). Mitochondria in the Nuclei of Rat Myocardial Cells. Cells 9, 712. doi: 10.3390/cells9030712. PMID: 32183238.

  8. Vyssokikh MY, Holtze S, Averina OA, Lyamzaev KG, Panteleeva AA, Marey MV, Zinovkin RA, Severin FF, Skulachev MV, Fasel N, Hildebrandt TB, Skulachev VP. (2020). Mild depolarization of the inner mitochondrial membrane is a crucial component of an anti-aging program. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(12), 6491-6501. doi: 10.1073/pnas.1916414117. Epub 2020 Mar 9. PMID: 32152094.

  9. Carmeli-Ligati S, Shipov A, Dumont M, Holtze S, Hildebrandt T, Shahar R (2019). The structure, composition and mechanical properties of the skeleton of the naked mole-rat (Heterocephalus glaber). Bone. 128:115035. doi:10.1016/j.bone.2019.115035.

  10. Shebzukhov Y, Holtze S, Hirseland H, Schäfer H, Radbruch A, Hildebrandt T, Grützkau A. (2019). Identification of cross-reactive antibodies for the detection of lymphocytes, myeloid cells and haematopoietic precursors in the naked mole rat. Eur J Immunol 49, 2103-2110. doi: 10.1002/eji.201948124.

  11. Dammann P, Scherag A, Zak N, Szafranski K, Holtze S, Begall S, Burda H, Kestler HA, Hildebrandt T, Platzer M (2019). Comment on 'Naked mole-rat mortality rates defy Gompertzian laws by not increasing with age'. eLife. 2019;8. doi:10.7554/eLife.45415.

  12. Shekhidem AH, Sharvit L, Leman E, Manov I, Roichman A, Holtze S, M Huffman D, Y Cohen H, Hildebrandt T, Shams I, Atzmon G (2019). Telomeres and Longevity: A Cause or an Effect? International journal of molecular sciences 20, 3233. doi:10.3390/ijms20133233.

  13. Bakeeva L, Vays V, Vangeli I, Eldarov C, Holtze S, Hildebrandt T, Skulachev V (2019). Delayed Onset of Age-Dependent Changes in Ultrastructure of Myocardial Mitochondria as One of the Neotenic Features in Naked Mole Rats (Heterocephalus glaber). Int J Mol Sci 20, 566. doi:10.3390/ijms20030566. PMID: 30699925.

  14. Bens M, Szafranski K, Holtze S, Sahm A, Groth M, Kestler HA, Hildebrandt TB, Platzer M (2018). Naked mole-rat transcriptome signatures of socially-suppressed sexual maturation and links of reproduction to aging. BMC Biol. 16:77. doi:10.1186/s12915-018-0546-z.

  15. Heinze I, Bens M, Calzia E, Holtze S, Dakhovnik O, Vyssokikh M, Sahm A, Kirkpatrick JM, Szafranski K, Romanov N, Singer S, Ermolaeva M, Platzer M, Hildebrandt TB, Ori A (2018). Species comparison of liver proteomes reveals links to naked mole-rat longevity and human aging. BMC Biol 16,82. doi:10.1186/s12915-018-0547-y.

  16. Sahm A, Bens M, Szafranski K, Holtze S, Groth M, Görlach M, Calkhoven C, Müller C, Schwab M, Kestler HA, Cellerino A, Burda H, Hildebrandt TB, Dammann P, Platzer M (2018). Long-lived rodents reveal signatures of positive selection in genes associated with lifespan. PLoS genetics 14.3: e1007272. doi:10.1371/journal.pgen.1007272.

  17. Holtze S, Braude S, Lemma A, Koch R, Morhart M, Szafranski K, Platzer M, Alemayehu F, Goeritz F, Hildebrandt TB (2017). The microenvironment of naked mole-rat burrows in East Africa. Afr J Ecol. 56, 279-289. doi:10.1111/aje.12448.

  18. Debebe T, Biagi E, Soverini M, Holtze S, Hildebrandt TB, Birkemeyer C, Wyohannis D, Lemma A, Brigidi P, Savkovic V, König B, Candela M, Birkenmeier G (2017): Unraveling the gut microbiome of the long-lived naked mole-rat. Sci Rep 7:9590. doi:10.1038/s41598-017-10287-0.

  19. Skulachev VP*, Holtze S*, Vyssokikh MY, Bakeeva LE, Skulachev MV, Markov AV, Hildebrandt TB*, Sadovnichii VA* (2017): Neoteny, Prolongation of Youth: From Naked Mole Rats to "Naked Apes" (Humans). Physiol Rev 97, 699-720. doi:10.1152/physrev.00040.2015.

  20. Holtze S, Eldarov CM, Vays VB, Vangeli IM, Vysokikh MY, Bakeeva LE, Skulachev VP, Hildebrandt TB (2016): Study of Age-Dependent Structural and Functional Changes of Mitochondria in Skeletal Muscles and Heart of Naked Mole Rats (Heterocephalus glaber). Biochemistry (Mosc) 81, 429-1437. doi:10.1134/S000629791612004X.

  21. Debebe T, Holtze S, Morhart M, Hildebrandt TB, Rodewald S, Huse K, Platzer M, Wyohannes D, Yirga S, Lemma A, Thieme R, König B, Birkenmeier G (2016): Analysis of cultivable microbiota and diet intake pattern of the long-lived naked mole-rat. Gut Pathog 28, 8-25. doi:10.1186/s13099-016-0107-3.

  22. Montero AG, Vole C, Burda H, Malkemper EP, Holtze S, Morhart M, Saragusty S, Hildebrandt TB, Begall S (2016): Non-Breeding Eusocial Mole-Rats Produce Viable Sperm—Spermiogram and Functional Testicular Morphology of Fukomys anselli. PloS one 11, e0150112. doi:10.1371/journal.pone.0150112.

  23. Dziegelewska M, Holtze S, Vole C, Wachter U, Menzel U, Morhart M, Groth M, Szafranski K, Sahm A, Sponholz C, Dammann P, Huse K, Hildebrandt T, Platzer M (2016): Low sulfide levels and a high degree of cystathionine β-synthase (CBS) activation by S-adenosylmethionine (SAM) in the long-lived naked mole-rat. Redox Biol 8, 192-198. doi:10.1016/j.redox.2016.01.008. PMID: 26803480.

  24. Bens M, Sahm A, Groth M, Jahn N, Morhart M, Holtze S, Hildebrandt TB, Platzer M, Szafranski K (2016): FRAMA: from RNA-seq data to annotated mRNA assemblies. BMC Genomics 17, 54. doi:10.1186/s12864-015-2349-8.

  25. Thieme R, Kurz S, Kolb M, Debebe T, Holtze S, Morhart M, Huse K, Szafranski K, Platzer M, Hildebrandt TB, Birkenmeier G (2015): Analysis of Alpha-2 Macroglobulin from the Long-Lived and Cancer-Resistant Naked Mole-Rat and Human Plasma. PLoS One 10, e0130470. doi:10.1371/journal.pone.0130470. eCollection 2015.

  26. Roellig K, Drews B, Goeritz F, Hildebrandt TB (2011): The long gestation of the small naked mole-rat (Heterocephalus glaber Rüppell, 1842) studied with ultrasound biomicroscopy and 3D-ultrasonography. PloS one 6, e17744. doi:10.1371/journal.pone.0017744.